Впервые упоминание о Покровском храме встречается в "Дозорной книге" Григория Киреевского, датированной 1615 годом
Известно, что в 1700 году святитель Митрофан, первый епископ Воронежский, дал благословенную грамоту на построение нового храма, так как прежняя деревянная церковь пришла в ветхость. Подлинник этой грамоты в начале ХХ века хранился в Покровской церкви под стеклом в деревянной раме, подвешенной к средней левой колонне трапезной.
В 1748 году был освящен придел во имя Сретения Господня. В конце XVIII века в храме появился второй придел, во имя иконы Божией Матери, именуемой "Знамение", - он был освящен 11 февраля 1796 года епископом Воронежским и Черкасским Мефодием (Смирновым, + 1799). В 1791 году была построена невысокая трехъярусная колокольня. Одним из ее строителей был каменных дел мастер Михаил Спиридонович Турчанинов. На звоннице самый крупный из колоколов, доставленный из Москвы, весил 181 пуд 5 фунтов (немногим меньше трех тонн).
В архитектурном отношении интересен дом священников, построенный рядом с храмом по "образцовому" (типовому) проекту в начале XIX столетия. В храмовой ограде располагалось небольшое кладбище, где были погребены священники.
В 1921 году представителями власти было проведено изъятие средств и ценностей в фонд голодающих Поволжья (акты об изъятии ценностей от Покровского храма подписали священники Иоанн Путилин и Павел Смирнский). В 1923 году в Покровской церкви обосновались обновленцы. В октябре 1927 года церковь перешла в руки григорианцев: "безнаказанно силою ворвались в Покровский храм, взломали Царские врата в алтаре, изгнали православный причт". В 1927-1932 годах Покровская церковь являлась кафедральным собором григорианцев.
Богослужения в Покровском храме совершали до мая 1932 года, когда облисполком принял решение об изъятии здания у общины и передаче его под Дом обороны. Позже в церкви расположился выделившийся из краеведческого антирелигиозный музей. Под куполом закрепили маятник Фуко.
В январе 1943 года, когда правый берег Воронежа был освобожден от фашистов, на какое-то время возле Покровского храма была развернута выставка трофейной военной техники. Само здание было повреждено при бомбежках и артобстрелах, сгорели покрытие купола, крыша и стропила на трапезной, были обрушены карнизы, сбиты кресты. Тем не менее храм быстро приспособили под жилье, разместив людей даже в узком пространстве колокольни.
В 1943 году здание числилось за краеведческим музеем. Его восстановление началось по проекту архитектора Бориса Николаевича Зотова (1896-1963). В августе 1945 года группа верующих во главе с Михаилом Павловичем Вдовиным и Федором Тихоновичем Хреновым "стала стучаться во все двери" с просьбой о возвращении храма верующим.
10 мая 1948 года было принято решение открыть Покровскую церковь для верующих, 26 мая здание передали православной общине. Указом правящего архиерея настоятелем храма был назначен протоиерей Василий Казьмин.
14 октября 1948 года, в престольный праздник, при огромном стечении народа епископ Воронежский и Липецкий Иосиф (Орехов) освятил Знаменский придел в трапезной. Покровская церковь стала кафедральным собором - сюда из Никольского храма была перенесена архиерейская кафедра. На церковном дворе были восстановлены два купленных дома, один из них стал резиденцией архиерея. 7 октября 1951 года после реставрации собор был освящен архиепископом Иосифом в сослужении 14 священников. 23 ноября 1952 года в храме был освящен придел во имя святителя Тихона Задонского.
На территории Покровского кафедрального собора были построены крестильный храм во имя святого Пророка, Предтечи и Крестителя Иоанна, здание Воронежского епархиального управления, воскресная школа, ризница, организовалось православное братство.
